IPS KÖK HÜCRELERİ DONÖRÜN YAŞININ GENOMİK İZLERİNİ TAŞIYOR

İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücreler  donörün yaşının genomik izlerini taşır

İnsan somatik hücrelerinin yeniden programlanması yoluyla yaratılan iPSC'ler donörün yaşının genomik izlerini taşır.

Bilim adamları, İnsan somatik hücreleri uyarırak elde ettikleri pluripotent kök hücreleri (iPSC'ler) yeniden programlandıktan sonra elde edilen hücreler, somatik hücre öncüllerini bağışlayan kişinin yaşının genetik ve epigenetik göstergelerini koruduklarını bulduklarını açıkladılar. Ali Torkamani, Kristin Baldwin ve Kaliforniya'daki Scripps Araştırma Enstitüsü'ndeki meslektaşları, iPSC genomlarının donör yaşını yansıtan metilasyon modellerine sahip olduğunu bulmuşlardır. Araştırmacılar, genel olarak, bu pluripotent hücrelerin taşıdıkları mutasyonların sayısı donör yaşı ile birlikte 90 yaşına kadar arttığını, yani mutasyonların sayısının azaldığını buldu. Yazarlar, Nature Biotechnology'de bugün (12 Aralık) yayınlanan bu sonuçların, otolog transplantasyon için bir etkisinin var- bir hastanın kendi hücrelerinden bir yedek doku yarattığını belirttiler.

"Eğer bu yaşlı donorlardan hücreler alıyorsanız, yeniden programlamada kullandığınız bu  hücrelerinde zaten bir miktar mutasyon birikimi var ve bu özellikle bu mutasyonların potansiyel işlevlerine baktıklarında, aslında çok önemli bir kanıt, "Çalışmada yer almayan California, San Diego Üniversitesi, biyomühendis Kun Zhang, The Scientist'e konuştu. Araştırmacılar tarafından incelenen her hücre dizisi, ekzomik DNA'sında en az bir mutasyona sahipti ve Zhang'ın belirttiği gibi, bu mutasyonların bazıları potansiyel olarak zararlıydı, hatta onkojenikti. "Bu zararlı mutasyonların, klinik uygulamalara baktığımızda beklenmedik fonksiyonel sonuçlara varabilir." dedi.

Bilim adamları, insanların yaşlandıkça genomlarının epigenetik değişiklikler yaptığını uzun süredir fark etmiştir: bazı genomik bölgeler metil grupları kazanmakta, diğerleri de bunları kaybetmekte. Epigenetik değişiklikler aynı şekilde iPSC'lerin oluşturulması sırasında ortaya çıkmaktadır, ancak yeniden programlamanın yaşla bağlı epigenetik işaretleri nasıl etkilediği bilinmiyordu.

Araştırmacılar, 16 donörün, periferik kan mononükleer hücrelerinden üretilen iPSC'lerin metilasyon paternlerini incelemişlerdir. Yaşları 21 ila 100 arasında değişmektedir. Her iPSC hattı, beklendiği gibi negatif bir tahmini epigenetik yaşa sahiptir; ancak ekip ayrıca yaşla ilişkili varyasyonları fark etmiştir. Genellikle yaşla birlikte metilasyon kazanmış olan yerlerde, yaşlı hastalardaki iPSC'ler buna bağlı olarak daha yüksek metilasyon seviyelerine sahiptir. Bununla birlikte, yaşla birlikte tipik olarak metilasyonu kaybeden alanlar, daha genç hücreler metilasyon seviyelerini de düşürdü.

Araştırmacılar ayrıca, iPSC üretimi sırasında tipik olarak metilasyonunu kaybeden CpG adalarını incelemişler ve eski donorlardan alınan iPSC'lerin bu bölgelerde daha yüksek metilasyona sahip olduklarını bulmuşlardır. Bu sonuçlar, daha yaşlı somatik hücrelerin ve geriye programındsn elde ettikleri iPSC'lerin bir demetilasyon kusuruna sahip olduğunu gösteriyor, Torkamani açıkladı. Ekip, iPSC'lerin pasajları verici hücre yaşı ile ilişkili epigenetik farklılıkların giderek ortadan kaldırdığını gösterdi.

Araştırmacılar ayrıca farklı yaşlardaki donörlerden gelen iPSC hatlarındaki ekzomik mutasyonların sayısını inceledi. Genel olarak, araştırmacıların mevcut oldukları, donör kan hücrelerinde keşfedilmediğinden şüphelenilen iPSC mutasyonları sayısı donör yaşıyla doğrusal olarak arttı. Bununla birlikte, iPSC'lerde 90 yaşın üzerindeki donorlarda saptanan mutasyonların sayısı azalmıştır. Araştırmacılar, yaşlı insanlarda kandaki hücre soylarının birçoğu hücre bölünmelerinin azami sayısına ulaştığını ve öldüğünü ve daha yavaş bölünmüş olan hücrelerin bırakıldığını ve dolayısıyla daha az mutasyon biriktiğini varsaymaktadır.

Gladstone Nörolojik Enstitüsü asbaşkanı Steven Finkbeiner, The Scientist'e bir e-posta ile yazdı. "Hakim bakış", iPSC'lerin ve onlardan farklılaşan hücrelerin, yaşlanmanın epigenetik imzasını koruduğu taktirde, yaşlanmayla ilişkili hastalıkları daha iyi modelleyebileceğini belirtti.

Transplantasyon için dokular yaratma söz konusu olduğunda, yaşın hücresel izlerini korumanın istenebileceği hastalık modellemesinin aksine, bu yaşlanma işaretleri endişe kaynağı olabilir.

"Özellikle yaşlı bireylerde, fakat muhtemelen tüm bireylerde iyi bir uygulama olacaktır. . . Bir genomik veya genetik bir yaklaşım kullanarak önceden iPSC'lerinizi tarayın, böylece patojenik bir varyantı olabilecek hatları tarayabilirsiniz "dedi.

V. Lo Sardo et al., “Influence of donor age on induced pluripotent stem cells,” Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.3749, 2016.

Prof.Dr.Haydar BAĞIŞ