TIBBİ GENETİKTE KARDİYOVASKÜLER RİSK PANELİ NEDİR?

KARDİYOVASKÜLER RİSK PANELİ

Faktör V G1691A (Leiden) Mutasyonu: Aktive protein C (APC), koagülasyon mekanizmasında faktör Va ve faktör VIIIa‘yı inaktive etmektedir. Faktör V mutasyonu varlığında bu inhibisyon gerçekleşmemekte, böylece trombin üretimi ve pıhtı oluşumu artmaktadır.
Heterozigot 1691GA: Venöz tromboz riskini 3-8 kat (1), hamilelik sürecinde VTE riskini 8 kat, gebelik kaybı, fetal büyüme gerilikleri ve preeklampsi riskini 2-3 kat, plasental ablasyonu 5 kat arttırmaktadır (2).
Homozigot 1691AA: Venöz tromboz riskini 9-80 kat (1,3), gebeliğe bağlı gelişen VTE riskini 20-40 kat arttırmaktadır (4).

Protrombin G20210A Mutasyonu: plazma protrombin düzeyini arttırmakta ve venöz tromboz eğilimine neden olmaktadır (5).
Protrombin mutasyonu; fetal kayıpları, plasental ablasyonu, ağır preeklampsi ve IUGR görülme riskini artırmaktadır (8).
Heterozigot 20210GA: VTE rölatif riskini 2-5 kat (6,9), gebeliğe bağlı gelişen VTE riskini 15 kat, tekrarlayan birinci trimester fetal kayıpların görülme riskini 3 kat (7), tekrarlamayan ikinci trimester gebelik kayıp riskini 9 kat (7), tüm trimesterlerde ise fetal kayıpların görülme riskini 2-3 kat arttırmaktadır (2).
Homozigot 20210AA: VTE riskini 10 kat (9), gebeliğe bağlı olarak gelişen VTE riskini ise 26 kat artırmaktadır (2).

Faktör V H1299R (FVR2) Mutasyonu: H1299R mutasyonunun (özellikle homozigot formu) APC rezistansına neden olduğu bildirilmiştir. APC rezistansının, tekrarlayan gebelik kayıplarında kalıtsal trombozun en sık nedeni olduğu gösterilmiştir. Heterozigot Faktör V Leiden; VTE riskini 7 kat artırırken, Faktör V H1299R mutasyonu ile birlikte görüldüğünde VTE riski ilaveten 3 kat daha artmaktadır (10). Heterozigot FVR2 varyantı, tekrarlayan gebelik kayıplarında kritik bir role sahip olup, risk faktörü olarak değerlendirilmesi önerilmektedir (11).

MTHFR C677T Mutasyonu: MTHFR enzim aktivitesini azaltarak kardiyoserebrovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörü sayılan hiperhomosisteinemi ve homosisteinüri oluşumuna neden olmaktadır (12). Homosistein konsantrasyonundaki artış ise tromboembolizm, ateroskleroz, koroner arter hastalığı, preeklampsi, nöral tüp defektleri ve inmeye neden olabilmektedir.
Homozigot 677TT: Tromboz riskini 2-3 kat arttırdığı bildirilmiş olup (9), tekrarlayan gebelik kayıplarında önemli rolü olduğu bildirilmiştir (11).

MTHFR  A1298C  Mutasyonu: Plazma homosistein konsantrasyonunda artışa neden olmaktadır.
Heterozigot A1298C ve heterozigot C677T birlikte görülmesi durumunda veya homozigot 677TT bireylerde MTHFR aktivitesinin düştüğü ve homosistein düzeyinin yükseldiği gösterilmiştir (13,14).

APO-E Genotiplemesi: Apo E genotipinin hem lipid seviyeleri hem de KVH ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
ApoE ε2/ε2: Vasküler hastalık riskini arttırdığı (16), TGK için potansiyel risk faktörü olduğu bildirilmiştir (15).
ApoE ε3/ε3: Tekrarlayan gebelik kayıpları için koruyucu bir faktördür (15).
ApoE ε4/ε4: KVH’larda ölüm riskini %40 arttırdığı gösterilmiştir (17) ve TGK ile ilişkili olduğu bulunmuştur (15).

ApoB R3500Q (Apo B-100) Mutasyonu: ApoB R3500Q (Apo B-100) Mutasyonu: Apo B mutasyonu LDL’nin reseptöre bağlanmasını geciktirmekte ve LDL’nin ortamdan uzaklaştırılması azalmaktadır. Ateroskleroz ve KVH’lara yatkınlığı arttırmaktadır (16).

PAI 4G/5G Mutasyonu: PAI-1 konsantrasyonu yükselmesiyle fibrinolitik aktivite bozulmaktadır ve trombotik olaylara yatkınlık artmaktadır (18).
PAI 4G/4G: Tromboembolizm, fetal kayıp, IUGR, preeklampsi (19) ve MI riskini  arttırmaktadır (20).
PAI 4G/5G: Özellikle protrombin gen mutasyonu ile birlikte görüldüğü durumlarda tromboz riskini arttırdığı (21) ve erken dönem gebelik kayıplarına neden olduğu bildirilmiştir (22).
PAI 5G/5G: Normal

ACE İnsersiyon/Delesyon Genotiplemesi: ACE geni; anjiotensin I'i anjiotensin II'ye dönüştürerek kan basıncı düzenlenmesi ve elektrolit dengesi üzerinde önemli bir rol oynayan ACE enzimini kodlamaktadır.
ACE I/D: Enzim seviyesi ara düzeydedir, trombotik olay riskini 5 kat arttırmaktadır (24) ve tekrarlayan gebelik kayıpları için bir risk faktörüdür (26).
ACE D/D: Trombotik olay riskini 11 kat arttırmakta (23,24), preeklampsi ve gebelikte hipertansiyon görülme riskini arttırmaktadır (25).

GPIIIa L33P (HPA-1) Mutasyonu: Trombosit agregasyonunda rol oynamaktadır (27).
Normal allel A1 (a) olarak ifade edilir.
Homozigot A2 (b) alleli; tromboza yatkınlık, erken yaşta akut koroner olaylara, MI, stroke’a yatkınlıkta rol oynadığı bilinmekte (28) ve ileri düzeyde İUGG ile ilişkilendirilmektedir (29).

Beta Fibrinojen -455 G>A Mutasyonu: Fibrinojen seviyelerinde artışa neden olmakta ve miyokard enfarktüsü ile felç gibi arteryal hastalıklarla ilişkilendirilmektedir (30).
Homozigot 455 A>A: Gebelik kaybı riskinin arttığı gözlemlenmiştir (31).

Faktör XIII V34L Mutasyonu: Faktör XIII,  fibrin monomerleri arasında çapraz bağlar oluşturmakta ve pıhtıyı fibrinolizise karşı daha dirençli hale getirmektedir. FXIIIa’yı kodlayan gende görülen G-T değişimi en sık rastlanan mutasyondur. Bu mutasyon trombinin FXIII üzerinde proteolitik aktivite gösterdiği bölgeyi etkileyerek FXIII’ün aktive edilmesini engellemektedir (32). Miyokard enfarktüs (33), derin ven trombozu (34), pulmoner embolizme karşı koruyucu özellik göstermektedir.

Kaynaklar:
1. Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2009;7 Suppl 1:301 4.[PubMed]
2. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, Walker ID, Greaves M, Brenkel I, Regan L, Greer IA. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006;132:171–96. [PubMed]
3. EGAPP Recommendation Statement Genetics in Medicine (2011) 13, 67–76; doi:10.1097/GIM.0b013e3181fbe46f
4. Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, De Stefano V, Mannucci PM. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb Haemost. 2001;86:800–3. [PubMed]
5. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50.
6.  Lijfering WM, Brouwer JL, Veeger NJ, Bank I, Coppens M, Middeldorp S, Hamulyák K, Prins MH, Büller HR, van der Meer J. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood. 2009;113:5314–22. 
7. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet.2003;361:901–8. [PubMed]
8. Roque H, Paidas M, Rebarber A, Khan S, Kuczynski E,Lockwood CJ. There is no association between maternal thrombophilia and recurrent first-trimester loss. Am J Obstet Gynecol 2001;184:S15.
9. M.G. Andreassi, N. Botto, S. Maffei, Factor V Leiden, prothrombin G20210A substitution and hormone therapy: indications for molecular screening, Clin Chem Lab Med 44 (2006) 514-521.
10. Faioni EM, Franchi F, Bucciarelli P, Margaglione M, De Stefano V, Castaman G, Finazzi G, Mannucci PM. Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous thromboembolism to carriers of factor V R506Q (Factor V Leiden) Blood. 1999;94:3062–3066. [PubMed]
11. Oztürk Ozdemir, Gonca Imir Yenicesu, Fatma Silan, Binnur Köksal, Sinem Atik, Filiz Ozen, Mert Göl, and Ali Cetin. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. April 2012, 16(4): 279-286. doi:10.1089/gtmb.2011.0191. Recurrent Pregnancy Loss and Its Relation to Combined Parental Thrombophilic Gene Mutations
12. Stern LL, Bagley PJ, Rosenberg IH, et al. unimpaired in folate- adequate persons homozygous for the C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. J Nutr, 2000;130: 2238-2242.
13. N.M. van der Put, F. Gabreels, E.M. Stevens, J.A. Smeitink, F.J. Trijbels, T.K. Eskes, L.P. van den Heuvel, H.J. Blom, A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects?, American journal of human genetics 62 (1998) 1044-1051.
14. I. Weisberg, P. Tran, B. Christensen, S. Sibani, R. Rozen, A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity, Molecular genetics and metabolism 64 (1998) 169-172.
15. Li J1, Chen Y, Wu H, Li L. Apolipoprotein E (Apo E) gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2014 Feb;31(2):139-48. doi: 10.1007/s10815-013-0128-5. Epub 2013 Nov 13.
16. S. D. Gepdiremen. Apolipoprotein E ve hastalıklara yatkınlık. AİBÜ İzzet Baysal Tıp Dergisi Cilt: 4 Sayı: 2 / 2009
17. Jari H. Stengard, MD; Kim E. Zerba, PhD; Juha Pekkanen, MD; Christian Ehnholm, MD; Aulikki Nissinen, MD; Charles F. Sing, PhD. Apolipoprotein E Polymorphism Predicts Death From Coronary Heart Disease in a Longitudinal Study of Elderly Finnish Men.Circulation. 1995;91:265-269
18. K.Savan. Tekrarlayan gebelik kayıpları sonrası oluşan gebeliklerin seyri. T.C. Sağlık Bakanlığı Süleymaniye Kadın Hastalıkları ve Doğum Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Uzmanlık Tezi. İstanbul, 2007.
19. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Wang P, Fontaine RN,Moore SK, et al. The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic plasminogen activator inhibitor type 1 gene: An independent risk factorfor serious pregnancy complications. Metabolism 2000;49:845–52.
20. Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AH, Levi M, Büller HR, Peters RJ. Genetic variation  in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review. Circulation. 2001 Dec 8 . -3063 104)25:( 18; PubMed  PMID: 11748101.
21. E. Yılmaz, E. Akar, N. Akar. Effect of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in Turkish deep vein thromboembolic patients with and without prothrombin 20210 G-A. Turk J Haematol 2004;21(2): 83-86
22. Dossenbach-Glaninger A1, van Trotsenburg M, Dossenbach M, Oberkanins C, Moritz A, Krugluger W, Huber J, Hopmeier P. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss.
23. Fatini C, Gensini F, Sticchi E, Battaglini B, Prisco D, Fedi S, Brunelli T, Marcucci R, Conti AA, Gensini GF, Abbate R: ACE DD genotype: an independent predisposition factor to venous thromboembolism. Eur J Clin Invest 2003; 33:642–647
24. Philipp CS, Dilley A, Saidi P, et al. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as a thrombophilic risk factor after hip arthroplasty. Thromb Haemost 1998; 80:869-73
25. C. Mandò, P. Antonazzo, S. Tabano et al., “Angiotensin-converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension,” Reproductive Sciences, vol. 16, no. 9, pp. 819–826, 2009. View at Scopus
26. Fatini C, Gensini F, Battaglini B, Prisco D, Cellai AP, Fedi S, Marcucci R, Brunelli T, Mello G, Parretti E, Pepe G, Abbate R: Angiotensin-converting enzyme DD genotype, angiotensin type 1 receptor CC genotype, and hyperhomocysteinemia increase firsttrimester fetal-loss susceptibility. Blood CoagulFibrinolysis 2000; 11:657–662.
27. Ye Z, Liu EH, Higgins JP, Keavney BD, Lowe GD, Collins R, Danesh J. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls.Lancet. 2006 Feb 25;367(9511):651-8.
28. Wayne W. Grody, John H. Griffin, Annette K. Taylor, Bruce R. Korf, John A. Heit. American College of Medical Genetics Consensus Statement on Factor V Leiden Mutation Testing. American College of Medical Genetics and Genomics Practice Guidelines. 2001 Genet Med 3:2:139-148
29. Andrea Gerhardt, Nadja Howe, Jan Steffen Kru¨ssel , Ruediger Eberhard Scharf , Rainer Bernd Zotz Elevated lipoprotein(a) levels and homozygous human platelet antigen 1b (HPA-1b) genotype are risk factors for intrauterine growth restriction (IUGR)
30. Zöller B, Svensson P, He X et al: Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein. Can J Clin Invest, 94:2521-2524, 1994.  
31. Scarabin PY, Arveiler D, Amouyel P, et al. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between France and Northern Ireland. The PRIME study. Atherosclerosis 2003; 166: 103-109
32. Balogh I, Szôke G, Kárpáti L, et al. Val34Leu polymorphism of plasma FXIII: biochemistry and epidemiology in familial thrombophilia. Blood 2000; 96: 2479-86.
33. Andrew J. Catto, Hans P. Kohler, Julie Coore, Michael W. Mansfield, Max H. Stickland, and Peter J. Grant Association of a Common Polymorphism in the Factor XIII Gene With Venous Thrombosis
34. Zidane M, de Visser MC, ten Wolde M, Vos HL, de Monyé W, Bertina RM, Huisman MV Frequency of the TAFI -438 G/A and factor XIIIA Val34Leu polymorphisms in patients with objectively proven pulmonary embolism. Thrombosis and Haemostasis [2003, 90(3):439-445]

http://www.burclab.com/tr/teknik-bultenler/1187-kardiyovaskulerriskpaneli