Li-Fraumeni Sendromu (LFS) Genetiği

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan Yrd.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı
06.06.2023

Li-Fraumeni sendromu (LFS), çeşitli çocukluk ve erişkin başlangıçlı maligniteler için yüksek risklerle ilişkili bir kanser yatkınlık sendromudur. LFS'li bireylerde yaşam boyu kanser riski erkekler için ≥%70 ve kadınlar için ≥%90'dır. LFS tümörlerinin çoğunu beş kanser türü oluşturur: adrenokortikal karsinomlar, meme kanseri, merkezi sinir sistemi tümörleri, osteosarkomlar ve yumuşak doku sarkomları.  Yumuşak doku sarkomu, kas, tendonlar, yağ, kan damarları, lenf damarları, sinirler ve eklem çevresindeki doku dahil olmak üzere vücudun yumuşak dokularında oluşur. Li-Fraumeni sendromunun dünya çapında 20.000 kişide 5.000 ila 1 kişide meydana geldiği düşünülmektedir.

Li-Fraumeni benzeri sendromlu ailelerin yaklaşık dörtte birinde TP53 geninde germ hattı mutasyonları vardır.  Li-Fraumeni sendromlu bireylerde TP53 geninde en az 140 farklı mutasyon tanımlanmıştır.Germ hattı mutasyonları tipik olarak kalıtsaldır ve esas olarak vücuttaki her hücrede bulunur. TP53 geni, normalde hücrelerin büyümesini ve bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olduğu anlamına gelen bir tümör baskılayıcı gendir. Bu gendeki mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmesine ve tümör oluşturmasına izin verebilir. Diğer genetik ve çevresel faktörlerin de TP53 geni mutasyonlarına sahip kişilerde kanser riskini etkilemesi muhtemeldir .

TP53 geni, genomun koruyucusu olarak adlandırılan ve DNA replikasyonu ve onarımı, genomun epigenetik modellenmesi, hücre döngüsü durması, apoptoz, otofaji, yaşlanma, farklılaşma, antioksidan stres yanıtları ve hücresel enerji metabolizması gibi birçok önemli işlevi olan p53'ü kodlar.

TP53 geni , tümör proteini p53 (veya p53) adı verilen bir proteinin yapılması için kodlama sağlar. Bu protein, bir tümör baskılayıcı görevi görür, yani hücrelerin çok hızlı veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini (çoğalmasını) engelleyerek hücre bölünmesini düzenler.

p53 proteini, doğrudan DNA'ya bağlandığı (bağlandığı) vücuttaki hücrelerin çekirdeğinde bulunur. Bir hücredeki DNA, toksik kimyasallar, radyasyon veya güneş ışığından gelen ultraviyole (UV) ışınları gibi maddeler tarafından hasar gördüğünde, bu protein, DNA'nın tamir edilip edilmeyeceğini veya hasar gören hücrenin kendi kendini yok edip etmeyeceğini belirlemede kritik bir rol oynar. apoptoz).

DNA tamir edilebilirse, p53 hasarı düzeltmek için diğer genleri aktive eder. DNA tamir edilemiyorsa, bu protein hücrenin bölünmesini engeller ve hücreye apoptoz geçirmesi için sinyal verir. Mutasyona uğramış veya hasar görmüş DNA'ya sahip hücrelerin bölünmesini durdurarak, p53 tümörlerin gelişimini önlemeye yardımcı olur.

p53, DNA onarımını ve hücre bölünmesini düzenlemek için gerekli olduğundan, "genomun koruyucusu veya gardiyanı" olarak adlandırılmıştır.

LFS, lösemi, lenfoma, gastrointestinal kanserler, baş ve boyun kanserleri, böbrek, gırtlak, akciğer, deri (örneğin, melanom), yumurtalık, pankreas, prostat, testis ve tiroid dahil olmak üzere birçok ek kanser riskinin artmasıyla ilişkilidir. LFS'li bireyler, çocukluk ve genç erişkinlik döneminde artan kanser riski altındadır; hayatta kalanlar çoklu birincil kanserler için yüksek risk altındadır.

Li-Fraumeni sendromu (LFS), klinik ve genetik olarak heterojen kalıtsal bir kanser sendromudur. LFS, otozomal dominant kalıtım ve tümörlerin erken başlangıcı, bir bireyde birden çok tümör ve etkilenen birden çok aile üyesi ile karakterize edilir. Ağırlıklı olarak bölgeye özgü kanserler ile karakterize edilen diğer kalıtsal kanser sendromlarının aksine, LFS çeşitli tümör tipleri ile kendini gösterir. En yaygın türleri yumuşak doku sarkomları ve osteosarkomlar, meme kanseri, beyin tümörleri, lösemi ve adrenokortikal karsinomdur. 

Klasik LFS, 45 yaşından önce sarkomu olan bir proband ve 45 yaşından önce herhangi bir kansere sahip birinci derece akraba ve aynı soydan daha önce herhangi bir kansere sahip ek birinci veya ikinci derece akraba olarak tanımlanır.

Li-Fraumeni benzeri sendrom (LFL), 45 yaşından önce herhangi bir çocukluk kanseri veya sarkom, beyin tümörü veya adrenokortikal tümörü olan bir proband artı aynı soydan birinci veya ikinci derece akraba olarak tanımlanır. 

LFS vakalarının yaklaşık %70'i ve LFL vakalarının %40'ı, 17p13.1 kromozomu üzerindeki p53 geninde germ hattı mutasyonları içerir. Li-Fraumeni Sendromunun Genetik Heterojenliği Li-Fraumeni sendromunun ikinci bir formu , CHEK2 genindeki mutasyondan kaynaklanır. veya 45 yaşından önce adrenokortikal tümör, artı herhangi bir yaşta tipik bir LFS tümörü ile aynı soydan birinci veya ikinci derece akraba ve daha önce herhangi bir kanser ile aynı soyda birinci veya ikinci derece akraba 60 yaş . LFL'nin daha az kısıtlayıcı bir tanımı, herhangi bir yaşta birinci veya ikinci derece akrabalarda LFS ile ilişkili 2 farklı tümördür. 

Li-Fraumeni sendromu otozomal dominant kalıtılır, yani her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyası kanser geliştirme riskini artırmak için yeterlidir. Li-Fraumeni sendromu olan çoğu insan , etkilenen bir ebeveynden genin değiştirilmiş bir kopyasını alır . Bununla birlikte, vakaların yüzde 7 ila 20'sinde, değiştirilmiş gen , üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya gelişimin çok erken döneminde meydana gelen gendeki yeni (de novo) bir mutasyonun sonucudur .

Li-Fraumeni sendromunda kanser gelişmesi için kişinin yaşamı boyunca vücut hücrelerinde TP53 geninin diğer kopyasını içeren bir mutasyonun olması gerekir. Bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip hücreler, tümörlerin gelişmesine izin veren fonksiyonel TP53 proteini yapmazlar.

Bir TP53 gen mutasyonunu miras alan hemen hemen herkes, sonunda bazı hücrelerde genin ikinci kopyasında bir mutasyon alacaktır (Çift vuruş hipotezi). İkinci mutasyon genellikle meme, kemik veya kas dokusu içindeki hücrelerde meydana gelir ve tipik olarak Li-Fraumeni sendromunda yaygın olan tümörlere yol açar.

LFS ile. risk altındaki aile üyeleri için öngörücü testler, doğum öncesi testler ve ailede bir TP53 germ hattı patojenik varyantı tanımlanmışsa preimplantasyon genetik testi mümkündür .

Aile Üyeleri İçin Kanser Riski

LFS tanısı konan kişi (Proband), bir ebeveyninden bir TP53 patojenik varyantını miras almıştır.

LFS tanısı konan bazı kişiler, yeni (de novo) patojenik bir varyantın sonucu olarak bozukluğa sahiptir . De novo patojenik varyantların sıklığının %7 ile %20 arasında olduğu tahmin edilmektedir; yakın tarihli bir seri, vakaların yaklaşık beşte birinin mozaik olduğu %14'lük bir de novo oranı bildirmiştir.
 

Bir probandda bir TP53 patojenik varyantı tanımlanmışsa ve ebeveynlerden birinde LFS tanısı henüz konmamışsa, probandın ebeveynleri için moleküler genetik test önerilir.

Ebeveynlerden birinin önemli bir kişisel ve/veya aile öyküsü varsa, önce o ebeveyn test edilmelidir. Aksi takdirde, ebeveynler aynı anda test edilebilir. Bir ebeveynde bir TP53 patojenik varyantı tanımlanırsa, ebeveyni uygun tıbbi gözetim takip etmelidir.

Probandda bulunan patojenik varyant, herhangi bir ebeveynin lökosit DNA'sında saptanmazsa , patojenik varyantın probandda de novo olması muhtemeldir; başka bir olası açıklama, bir ebeveyndeki germ hattı mozaikçiliğidir.

LFS teşhisi konan bazı bireylerin aile öyküsü, aile üyelerinde bozukluğun tanınmaması, küçük bir aile büyüklüğü, değişken ifade , ebeveynin semptomların başlamasından önce erken ölümü veya hastalığın geç başlaması nedeniyle negatif görünebilir. Bu nedenle, probandın ebeveynleri üzerinde uygun moleküler genetik testler yapılmadıkça, görünüşte negatif bir aile öyküsü doğrulanamaz .

Klasik LFS kriterlerini karşılayan bir probandda bir TP53 patojenik varyantı tanımlanmamışsa ve ebeveynlerden birinde LFS tanısı henüz konmamışsa, her iki ebeveyne de LFS ile ilişkili kanserler için potansiyel artmış riskleri konusunda danışmanlık yapılmalıdır.  Probandın kardeşlerine yönelik risk, probandın ebeveynlerinin durumuna bağlıdır:

Probandın bir ebeveyni, TP53 patojenik varyantı için heterozigot ise, her bir kardeşin aynı varyanta sahip olma riski ve LFS ile ilişkili kanser riskleri %50'dir.

Probandın ebeveynlerinden hiçbiri probandda tanımlanan TP53 patojenik varyantı için heterozigot değilse (yani, patojenik varyant ebeveyn lökosit DNA'sında tespit edilemez), patojenik varyant büyük olasılıkla probandda de novo meydana gelmiştir ve kardeşlerde nüks riski Düşük. Bununla birlikte, ebeveyn germ hattı mozaikçiliği olasılığı nedeniyle, kardeşlerde nüks riski genel popülasyona göre biraz daha fazladır.

Aile, LFS için klinik kriterleri karşılıyorsa ancak probandda bir TP53 patojenik varyantı tanımlanmamışsa, probandın bir ebeveyninin LFS'ye neden olan bir patojenik varyant için heterozigot olduğu ve sonuç olarak her kardeşin %50 risk taşıdığı varsayılır. LFS'ye sahip probandın kardeşeleri, LFS ile ilişkili kanserler için potansiyel artmış riskleri ve  risk azaltma seçenekleri konusunda danışmanlık verilmelidir.

Bir probandın çocuğu . Yerleşik bir LFS teşhisi olan bir bireyin (yani, klasik LFS kriterlerini karşılayan ve/veya heterozigot germ hattı TP53 patojenik varyantına sahip bir birey ) her çocuğu, LFS'ye neden olan bir patojenik varyantı miras alma ve kanser risklerine sahip olma konusunda %50 risk taşır. 

KAYNAKLAR

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/#li-fraumeni.Evaluation_of_Relatives_at_R
http://www.omim.org/entry/151623
https://medlineplus.gov/genetics/gene/tp53/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.14461