Friedreich Ataksisi Genetiği

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan V.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
12.03.2024

Özet
Friedreich ataksisi, sinir sistemini etkileyen ve hareket sorunlarına neden olan kalıtsal bir durumdur. Bu duruma sahip kişilerde zamanla kötüleşen kas koordinasyonunda bozulma (ataksi) gelişir. Diğer özellikler arasında kollarda ve bacaklarda kademeli güç ve his kaybı, kas sertliği (spastisite) ve konuşma bozukluğu yer alır. Pek çok kişide hipertrofik kardiyomiyopati adı verilen bir tür kalp hastalığı vardır. Bazılarında diyabet, görme bozukluğu, işitme kaybı veya omurganın anormal eğriliği (skolyoz) gelişir. Friedreich ataksisi olan çoğu insan ergenlik döneminde belirti ve semptomlar yaşamaya başlar. Bu duruma FXN genindeki genetik değişiklikler neden olur ve otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Friedreich ataksisi, sinir sistemini etkileyen ve hareket sorunlarına neden olan genetik bir durumdur. Bu duruma sahip kişilerde zamanla kötüleşen kas koordinasyonunda bozulma (ataksi) gelişir. Bu durumun diğer özellikleri arasında kollarda ve bacaklarda kademeli güç ve his kaybı; kas sertliği (spastisite); ve konuşma, işitme ve görme bozuklukları. Friedreich ataksisi olan kişilerde genellikle hipertrofik kardiyomiyopati adı verilen, kalp kasını genişletip zayıflatan ve yaşamı tehdit edebilen bir tür kalp hastalığı bulunur. Etkilenen bazı bireylerde diyabet veya omurganın anormal eğriliği ( skolyoz ) gelişir.

Friedreich ataksisi olan kişilerin çoğu, bozukluğun belirti ve semptomlarını 5 ila 15 yaşları arasında yaşamaya başlar. Zayıf koordinasyon ve denge genellikle ilk göze çarpan özelliklerdir. Etkilenen bireyler genellikle belirti ve semptomların ortaya çıkmasından yaklaşık 10 yıl sonra tekerlekli sandalye kullanmaya ihtiyaç duyarlar.

Friedreich ataksisi olan kişilerin yaklaşık yüzde 25'inde belirti ve semptomların 25 yaşından sonra başladığı atipik bir form vardır. 26 ile 39 yaşları arasında Friedreich ataksisi gelişen etkilenen bireylerin geç başlangıçlı Friedreich ataksisi (LOFA) olduğu kabul edilir. Belirtiler ve semptomlar 40 yaşından sonra başladığında bu duruma çok geç başlangıçlı Friedreich ataksisi (VLOFA) adı verilir. LOFA ve VLOFA genellikle tipik Friedreich ataksisinden daha yavaş ilerler.

Friedreich ataksisinin Amerika Birleşik Devletleri'nde 40.000 kişiden 1'ini etkilediği tahmin edilmektedir. Bu durum en yaygın olarak Avrupalı, Orta Doğulu, Güney Asyalı veya Kuzey Afrika kökenli kişilerde görülür.

FXN genindeki (The FXN gene location on chromosome 9 at position 21.11) mutasyonlar Friedreich ataksisine neden olur. Bu gen, frataksin adı verilen bir proteinin yapımı için talimatlar sağlar. Rolü tam olarak anlaşılmamasına rağmen frataksin, hücrelerin içindeki enerji üreten merkezler olan mitokondrinin normal fonksiyonu için önemlidir . FXN geninin bir bölgesi, GAA trinükleotid tekrarı olarak bilinen bir DNA segmenti içerir. Bu segment, arka arkaya birçok kez ortaya çıkan bir dizi üç DNA yapı bloğundan (bir guanin ve iki adenin) oluşur. Normalde bu segment FXN geninde 5 ila 33 kez tekrarlanır .

Friedreich ataksisi olan kişilerde GAA segmenti 66 ile 1000'den fazla kez tekrarlanır. GAA trinükleotid tekrarının uzunluğunun, Friedreich ataksisi semptomlarının ortaya çıktığı yaş, ne kadar şiddetli olduğu ve ne kadar hızlı ilerlediği ile ilişkili olduğu görülmektedir. GAA segmentleri 300 defadan daha az tekrarlanan kişilerde, GAA trinükleotid tekrarları daha büyük olan kişilere göre semptomların daha geç (25 yaşından sonra) ortaya çıkma eğilimi vardır. Anormal derecede uzun GAA trinükleotid tekrarı, frataksin üretimini bozar ve bu proteinin hücrelerdeki miktarını ciddi şekilde azaltır. Frataksin eksikliği nedeniyle belirli sinir ve kas hücreleri düzgün çalışamaz ve bu da Friedreich ataksisinin karakteristik belirti ve semptomlarına yol açar.

Bu durum otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır ; bu, her hücredeki genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun belirti ve semptomlarını göstermezler.

TEDAVİ.

Deneysel aşamada gen tedavisi çalışmaları bulunmaktadır. 

KAYNAKLAR

https://clinicaltrials.gov/search?cond=%22Friedreich%20ataxia%22

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6468/friedreich-ataxia

https://medlineplus.gov/genetics/condition/friedreich-ataxia/#references

Adinolfi S, Trifuoggi M, Politou AS, Martin S, Pastore A. A structural approach to understanding the iron-binding properties of phylogenetically different frataxins. Hum Mol Genet. 2002 Aug 1;11(16):1865-77. doi: 10.1093/hmg/11.16.1865. Citation on PubMed

Bidichandani SI, Delatycki MB. Friedreich Ataxia. 1998 Dec 18 [updated 2017 Jun 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1281/ Citation on PubMed

Chutake YK, Costello WN, Lam C, Bidichandani SI. Altered nucleosome positioning at the transcription start site and deficient transcriptional initiation in Friedreich ataxia. J Biol Chem. 2014 May 30;289(22):15194-202. doi: 10.1074/jbc.M114.566414. Epub 2014 Apr 15. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Hebert MD. Targeting the gene in Friedreich ataxia. Biochimie. 2008 Aug;90(8):1131-9. doi: 10.1016/j.biochi.2007.12.005. Epub 2007 Dec 28. Citation on PubMed

Kumari D, Hayward B, Nakamura AJ, Bonner WM, Usdin K. Evidence for chromosome fragility at the frataxin locus in Friedreich ataxia. Mutat Res. 2015 Nov;781:14-21. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2015.08.007. Epub 2015 Aug 30. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

Pandolfo M, Pastore A. The pathogenesis of Friedreich ataxia and the structure and function of frataxin. J Neurol. 2009 Mar;256 Suppl 1:9-17. doi: 10.1007/s00415-009-1003-2. Citation on PubMed

Pandolfo M. Friedreich ataxia. Arch Neurol. 2008 Oct;65(10):1296-303. doi: 10.1001/archneur.65.10.1296. Citation on PubMed
Ribai P, Pousset F, Tanguy ML, Rivaud-Pechoux S, Le Ber I, Gasparini F, Charles P, Beraud AS, Schmitt M, Koenig M, Mallet A, Brice A, Durr A. Neurological, cardiological, and oculomotor progression in 104 patients with Friedreich ataxia during long-term follow-up. Arch Neurol. 2007 Apr;64(4):558-64. doi: 10.1001/archneur.64.4.558. Citation on