Fragile X İlişkili Primer Over Yetmezliği (FXPOI) Genetiği (Erken yumurtalık yetmezliği)

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ

ADYü Tıp Fak. Dekan V.

Tıbbi Genetik ABD Bşk.

17-03-2025

Fragile X ile ilişkili primer over yetmezliği

Fragile X ilişkili primer over yetmezliği (FXPOI), 40 yaşından önce oligo/amenore ve hipergonadotropik hipogonadizm ile karakterize kronik bir hastalıktır. Şunlara bağlı olarak önemli morbidite olabilir: üreme hormonlarının kaybı ve kısırlıkla ilişkili depresyon ve anksiyete; azalmış kemik mineral yoğunluğu; ve östrojen eksikliğiyle ilişkili kardiyovasküler hastalık riskinde artış.

Fragile X ilişkili primer over yetmezliği (FXPOI), kadınları etkileyen ve yumurtalıkların azalmış fonksiyonu ile karakterize bir durumdur. Yumurtalıklar, yumurta hücrelerinin üretildiği dişi üreme organlarıdır. Primer over yetmezliğinin bir biçimi olarak FXPOI, düzensiz adet döngülerine, erken menopoza, çocuk sahibi olamamaya (kısırlık) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) olarak bilinen bir hormonun yüksek seviyelerine neden olabilir. FSH hem erkeklerde hem de kadınlarda üretilir ve üreme hücrelerinin gelişimini düzenlemeye yardımcı olur (kadınlarda yumurtalar ve erkeklerde sperm). Kadınlarda FSH seviyesi yükselir ve düşer, ancak genel olarak kadın yaşlandıkça artar. Genç kadınlarda, yüksek seviyeler erken menopoza ve doğurganlık sorunlarına işaret edebilir.

FXPOI'nin şiddeti değişkendir. En ciddi şekilde etkilenen kadınlarda belirgin POI (eskiden erken yumurtalık yetmezliği olarak adlandırılırdı) vardır. Bu kadınların düzensiz veya hiç adet görmediği ve 40 yaşından önce yüksek FSH seviyeleri vardır. Açık POI genellikle kısırlığa neden olur. Diğer kadınlarda gizli POI vardır; normal adet dönemleri vardır ancak doğurganlıkları azalmıştır ve yüksek FSH seviyelerine sahip olabilirler (bu durumda buna biyokimyasal POI denir). FXPOI'nin neden olduğu yumurtalık fonksiyonundaki azalma, östrojen hormonunun düşük seviyelerine neden olur ve bu da sıcak basması, uykusuzluk ve kemiklerin incelmesi ( osteoporoz ) gibi menopozun yaygın belirti ve semptomlarının çoğuna yol açar. FXPOI'li kadınlar, durumu olmayan kadınlara göre ortalama 5 yıl daha erken menopoza girerler.

Sıklık    
FMR1 genindeki mutasyonlar bir kadının FXPOI geliştirme riskini artırır. FMR1 geni, diğer proteinlerin üretimini düzenlemeye yardımcı olan FMRP adlı bir proteinin yapımına yönelik kodlama sağlar. Bu protein sinir hücrelerinin işleyişinde rol oynar. Ayrıca normal yumurtalık fonksiyonu için de önemlidir, ancak rolü tam olarak anlaşılmamıştır.

Nedenler

FXPOI'li kadınlarda, CGG üçlü tekrarı olarak bilinen bir DNA segmentinin FMR1 geni içinde genişlediği bir mutasyon vardır . Normalde, bu DNA segmenti 5 ila yaklaşık 40 kez tekrarlanır. Bununla birlikte, FXPOI'li kadınlarda, CGG segmenti 55 ila 200 kez tekrarlanır. Bu mutasyona FMR1 gen ön mutasyonu denir . Bazı çalışmalar, ara (veya gri bölge) mutasyonu olarak bilinen, yaklaşık 44 ila 54 CGG tekrarı olan kadınların da FXPOI özelliklerine sahip olabileceğini göstermektedir. 200'den fazla tekrarın genişlemesi, tam bir mutasyon, zihinsel engellilik, öğrenme sorunları ve belirli fiziksel özellikler ile karakterize edilen kırılgan X sendromu adı verilen daha ciddi bir bozukluğa neden olur .

Bilinmeyen nedenlerden dolayı, ön mutasyon , genişletilmiş tekrar bölgesini içeren anormal FMR1 mRNA'sının aşırı üretimine yol açar . FMR1 mRNA, FMRP için genetik taslaktır. Araştırmacılar, yüksek mRNA seviyelerinin FXPOI'nin belirti ve semptomlarına neden olduğuna inanmaktadır. mRNA'nın diğer proteinlere bağlandığı ve bunların işlevlerini yerine getirmesini engellediği düşünülmektedir. Ek olarak, tekrarlar taslaktan FMRP üretmeyi daha zor hale getirir ve sonuç olarak, FMR1 gen ön mutasyonuna sahip kişilerde normalden daha az FMRP olabilir. Bu proteinin azalmasının FXPOI'de rol oynadığı düşünülmemektedir. Ancak, belirgin kulaklar, anksiyete ve ruh hali değişimleri gibi kırılgan X sendromunda görülen özelliklerin hafif versiyonlarına neden olabilir.

Hastalığın Tanısı

POI, bir kadında 40 yaşından önce en az 4 ay boyunca öngörülemeyen veya hiç adet görmeme durumu olduğunda ve menopoz aralığında iki serum FSH seviyesi olduğunda teşhis edilir.
 

Kalıtım 
FXPOI geliştirme riskinin artması X'e bağlı dominant bir desende kalıtılır . FMR1 geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunur. (Y kromozomu diğer cinsiyet kromozomudur.) Kalıtım baskındır çünkü her hücrede değişmiş genin bir kopyası, FXPOI geliştirme riskini yükseltmek için yeterlidir. Kadınlarda (iki X kromozomu olan), her hücredeki bir genin iki kopyasından birinde meydana gelen bir mutasyon bozukluğa yol açabilir. Ancak, FMR1 premutasyonunu miras alan tüm kadınlar FXPOI geliştirmez. Erkeklerin yumurtalıkları olmadığı için etkilenmezler.

Diğer İsimler
FMR1 ile ilişkili primer over yetmezliği
FXPOI
Prematüre over yetmezliği 1
X'e bağlı hipergonadotropik over yetmezliği

KAYNAKLAR

https://medlineplus.gov/genetics/condition/fragile-x-associated-primary-ovarian-insufficiency/#references

1. Allen EG, Sullivan AK, Marcus M, Small C, Dominguez C, Epstein MP, Charen K, He W, Taylor KC, Sherman SL. Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1 premutation. Hum Reprod. 2007 Aug;22(8):2142-52. doi: 10.1093/humrep/dem148. Epub 2007 Jun 22. Citation on PubMed
2. Hunter JE, Berry-Kravis E, Hipp H, Todd PK. FMR1 Disorders. 1998 Jun 16 [updated 2024 May 16]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/ Citation on PubMed
3. Karimov CB, Moragianni VA, Cronister A, Srouji S, Petrozza J, Racowsky C, Ginsburg E, Thornton KL, Welt CK. Increased frequency of occult fragile X-associated primary ovarian insufficiency in infertile women with evidence of impaired ovarian function. Hum Reprod. 2011 Aug;26(8):2077-83. doi: 10.1093/humrep/der168. Epub 2011 Jun 6. Citation on PubMed
4. Salcedo-Arellano MJ, Dufour B, McLennan Y, Martinez-Cerdeno V, Hagerman R. Fragile X syndrome and associated disorders: Clinical aspects and pathology. Neurobiol Dis. 2020 Mar;136:104740. doi: 10.1016/j.nbd.2020.104740. Epub 2020 Jan 10. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
5. Sullivan SD, Welt C, Sherman S. FMR1 and the continuum of primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2011 Jul;29(4):299-307. doi: 10.1055/s-0031-1280915. Epub 2011 Oct 3. Citation on PubMed
6. Wheeler A, Raspa M, Hagerman R, Mailick M, Riley C. Implications of the FMR1 Premutation for Children, Adolescents, Adults, and Their Families. Pediatrics. 2017 Jun;139(Suppl 3):S172-S182. doi: 10.1542/peds.2016-1159D. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
7. Willemsen R, Levenga J, Oostra BA. CGG repeat in the FMR1 gene: size matters. Clin Genet. 2011 Sep;80(3):214-25. doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01723.x. Epub 2011 Jun 30. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central