Pıhtılaşma Bozukluğunda Factor V Leiden (FVL) Trombofili Genetiğinin Rolü

Bu pazar önceden planladığım ve pıhtılaşma bozukluğunun yollağında çok önemli bir gen olan Factor V Leiden (FVL) Trombofili geninin  değişiminin hangi patolojilere sebep olacağı hakkında bir derleme yaptım. Bizde Adıyaman Üniversitesi Eğitim Araştırma  Hastanesi Tıbbi Genetik Polikiliniğimizde trombofili test panelimiz içinde olan F5L geninde değişinim olup olmadığınıza bakıyoruz. 

Faktör V (Five) Leiden (FVL) Trombofili, trombofiliye neden olan en yaygın kalıtsal (çocuklara geçen) hastalıktır. Trombofili, özellikle bacak damarlarında anormal kan pıhtıları geliştirme eğiliminin arttığı kalıtsal bir durumdur. 

Faktör V Leiden, tam olmayan baskınlık sergileyen ve aktive Protein C tarafından kolayca parçalanamayan bir faktör V varyantı ile sonuçlanan otozomal dominant bir durumdur. Proteini kodlayan gen F5 olarak adlandırılır. Bu genin mutasyonu, ekson 10'daki kromozom 1'de bulunan tek bir nükleotid polimorfizmidir ve polimorfizm sonucu proteinin amino asidini arginin'den glutamine dönüştürür (G19691A mutasyon).

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ

04 Ekim 2020 Pazar.

FVL İsimler nelerdir? 
Aktif Protein C Direnci Leiden Tipi
Faktör V: G1691A Mutasyonu
Aktif Protein C'ye Kalıtsal Direnç

Faktör V Leiden Trombofili nedir? 

• Faktör V Leiden (FVL) Trombofili, trombofiliye neden olan en yaygın kalıtsal (çocuklara geçen) hastalıktır. Trombofili, özellikle bacak damarlarında anormal kan pıhtıları geliştirme eğiliminin arttığı kalıtsal bir durumdur.
• Bu durumda, Faktör V'yi kodlayan gende bir nokta mutasyonu nedeniyle Faktör V'de bir değişiklik vardır. Bu mutasyona Factor V Leiden (keşfedildiği bir Hollanda Üniversitesi'nin adı verilmiştir) denir. Otozomal dominant bir şekilde miras alınır             
• Normalde Faktör V (faktör 5), kanın pıhtılaşmasından sorumlu olan pıhtılaşma sistemindeki faktörlerden biridir. Mutasyon ve ortaya çıkan anormal Faktör V nedeniyle, pıhtı olması gerekenden daha büyük hale gelir. Bu, yaşamı tehdit eden klinik durumlara bile yol açabilir.  Neyse ki, Faktör V Leiden mutasyonuna sahip çoğu birey, belirli klinik durumlar dışında anormal pıhtılar (tromboz) oluşturmaz.
• Faktör V Leiden mutasyonu ile en sık ilişkilendirilen bozukluklar, bacağın derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (solunum dolaşımının pıhtı tıkanması), düşükler vb.
• Anormal pıhtı oluşumu için olağan tedavi seçenekleri, heparin, warfarin, rivaroksaban vb. Gibi antikoagülanların kullanılmasıdır.
• Gelecekteki anormal pıhtı oluşumu epizotları, ilk trombotik epizot teşhis edildikten sonra önlenebilir (FVL mutasyonundan kaynaklanmaktadır). Önleyici seçenekler arasında oral kontraseptif haplardan kaçınılması, hareketsiz kalmanın sınırlandırılması vb. Yer alabilir.
• Faktör V Leiden mutasyonu ile ilişkili anormal pıhtı oluşumunun genel prognozu, hızlı teşhis, tedavi ve uygun önleme stratejileri ile genellikle iyidir.

Not: FVL mutasyonu, faktör V eksikliğinden farklıdır, burada ikincisi anormal kanama eğilimleriyle ilişkilidir.

Factor V Leiden Trombofilisini kim alır? (Yaş ve Cinsiyet Dağılımı)

• Faktör V Leiden Trombofili, Avrupa kökenli bireylerde daha yaygındır. Bu bireylerin% 5 kadarı bu mutasyona sahiptir. Afrika veya Asya kökenli bireylerde çok nadirdir.
• Bireyler bu FVL mutasyonu ile doğsalar da, geç ergenliğe veya yetişkinliğe ulaşana kadar trombofili geliştirmezler. Faktör V Leiden'li bireylerin sadece% 10'u trombofili geliştirir
• Mutasyon erkeklerde ve kadınlarda eşit derecede yaygın olsa da, kadınlar, özellikle hamilelik gibi durumlarda veya östrojen hormonu alırken anormal pıhtı oluşumlarına bağlı olarak durumu daha sık gösterir.

Factor V Leiden Trombofili için Risk Faktörleri nelerdir? 
Ailede Faktör V Leiden mutasyonu öyküsü, kişinin FVL Trombofili geliştirme riskini artırır.

Faktör V Leiden mutasyonu, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır ve bu durum, aile öyküsü olanların bu durumu geliştirme riskinin yüksek olduğunu gösterir.
1 gen (heterozigot) mutasyonu olan bireylerde trombofili gelişme riski 4 kat fazladır.
2 gen (homozigot) mutasyonu olan bireylerde trombofili gelişme riski 8 kat fazladır.
 

Menopozdan sonra alınan oral kontraseptif haplar (OCP'ler) ve östrojen ve östrojen benzeri ilaçlar dahil hormon replasman tedavisi (HRT) gibi hormonların kullanılması DVT ve PE gelişme riskini artırabilir. OCP alan sağlıklı kadınların, OCP almayan kadınlara kıyasla DVT veya PE gelişme riski üç ila dört kat daha yüksektir. OCP alan faktör V Leiden'li kadınlar, faktör V Leiden olmayan ve OCP almayan kadınlara kıyasla DVT veya PE gelişme riski yaklaşık 35 kat daha yüksektir. Benzer şekilde, HRT alan postmenopozal kadınların, HRT almayan kadınlara göre DVT veya PE gelişme riski iki ila üç kat daha yüksektir ve faktör V Leidenli HRT alan kadınların riski 15 kat daha yüksektir.
 

FVL mutasyonu olan kişilerde trombofili riskini artıran diğer faktörler şunlardır:

• Avrupa kökenli bireyler (beyazlar) FVL Trombofili geliştirme riski altındadır.
• Gebelik
• Oral kontraseptif almak (doğum kontrol hapları)
• Hormon replasman tedavisi almak
• Göğüs kanserini tedavi etmek için tamoksifen ve raloksifen içeren seçici östrojen reseptör modülatörleri gibi ilaçlar almak
• Daha büyük yaş, özellikle 60 yaş üstü
• Aşırı kilo veya obezite
• Şu nedenlerden dolayı hareketsizlik:
• Bacak yaralanması
• Ameliyat veya herhangi bir uzun tıbbi prosedür
• Bacakta herhangi bir hareket olmaksızın uzun saatler boyunca (uçakta olduğu gibi) seyahat etmek 
• Bir risk faktörüne sahip olmanın, kişinin durumu alacağı anlamına gelmediğini belirtmek önemlidir. Bir risk faktörü, risk faktörleri olmayan bir bireye kıyasla kişinin bir duruma yakalanma şansını artırır. Bazı risk faktörleri diğerlerinden daha önemlidir.

Ayrıca, bir risk faktörüne sahip olmamak, bir kişinin durumu almayacağı anlamına gelmez. Risk faktörlerinin etkisini sağlık uzmanınızla görüşmek her zaman önemlidir.

Factor V Leiden Trombofilisinin Nedenleri Nelerdir? (Etiyoloji)

• Faktör V Leiden mutasyonundan kaynaklanır
• Bu mutasyon, otozomal dominant bir şekilde kalıtılır.
• Her iki gende de kusur yoksa, o zaman sağlıklı bir gen çiftidir.
• Otozomal dominant: Otozomal dominant koşullar, mutasyonun yalnızca bir kopyası cinsiyet dışı bir kromozomdan miras alındığında mevcut olan özellikler veya bozukluklardır. Bu tür durumlarda, birey genin bir normal kopyası ve bir mutant kopyasına sahiptir. Anormal gen hakimdir ve doğru işleyen genin etkilerini maskelemektedir. Bir bireyin otozomal dominant bir durumu varsa, anormal geni yavrularına geçirme şansı% 50'dir. Anormal geni miras almayan çocuklar, durumu geliştirmeyecek veya yavrularına aktarmayacaktır.

Faktör V Leiden mutasyonu olan bir bireyin anormal pıhtı oluşumu (tromboz) geliştirme olasılığı aşağıdaki faktörlere bağlıdır:

• 1 gen (heterozigot) mutasyonu olan bireylerin trombofili gelişme riski 4 kat fazladır. Bu bireyler, bir ebeveynden anormal genin yalnızca bir kopyasını miras alırlar.
• 2 gen (homozigot) mutasyonu olan bireylerin trombofili gelişme riski 8 kat fazladır. Bu bireyler, her ebeveynden birer tane olmak üzere anormal genlerin iki kopyasını miras alırlar.
• Bu duyarlı kişilerde anormal pıhtılaşmayı hızlandıran diğer faktörler arasında gebelik, oral kontraseptif haplar, hormon replasman tedavisi, anti-kanser ilaçlar, sigara ve diğer faktörler bulunur.
• Anti-pıhtılaşma mekanizmalarından sorumlu olan başka bir gende ilişkili bir mutasyon olduğunda trombofili riski artar.          
• Normalde, damar veya arterdeki herhangi bir kesik veya yaralanmanın bir sonucu olarak ortaya çıkan kanamayı durdurmak için bir kan pıhtısı oluşur. Kan pıhtısı, trombosit adı verilen özelleşmiş kan hücreleri ile pıhtılaşma faktörleri adı verilen kandaki proteinler arasında gerçekleşen kimyasal reaksiyonların sonucudur. Faktör V'i içeren I ila XIII arasında numaralandırılmış 13 ana pıhtılaşma faktörü vardır.
• Kanda bulunan anti-pıhtılaşma faktörleri, gerçekten gerekenden daha fazla kan pıhtılarının oluşumunu kontrol etmeye yardımcı olur. Pıhtılaşmayı önleyici proteinlerden biri (Protein C olarak adlandırılır), Faktör V'i parçalar ve yeniden kullanılmasını ve başka pıhtı oluşturmasını engeller
• Faktör V Leiden Trombofilisinde, mutasyona uğramış Faktör V Leiden ürünü, Protein C'nin onu parçalamasına izin vermez ve bu da aşırı pıhtı oluşumuna (tromboz) yol açar.

Faktör V Leiden Trombofilinin belirti ve semptomları şunları içerir:

• Faktör V Leiden mutasyonuna sahip çoğu bireyin (yaklaşık% 90'ı) anormal pıhtı oluşumuna (tromboz) sahip olmadığını belirtmek önemlidir.
• Tromboz atardamarlardan daha çok damarlarda görülür.
• Derin damarları tutan tromboz (derin ven trombozu / DVT) en yaygın olarak bacağı tutar, ancak bazen gözlerde, beyinde, böbreklerde ve vücudun diğer yerlerinde ortaya çıkabilir.
• Bacak DVT'si şişlik, ağrı, dokunma hassasiyeti ve etkilenen bacağın sıcaklığının artmasıyla kendini gösterir
• Pıhtı parçalanabilir, kanda dolaşabilir ve akciğerlerin kan dolaşımını bozabilir (pulmoner emboli veya PE olarak bilinir). Bu yaşamı tehdit eden bir durumdur ve göğüs ağrısı, nefes almada zorluk, kanlı öksürük vb. İle kendini gösterebilir.
• Hamile kadınlar trombofili nedeniyle düşük yapabilir. Bu her hamile kaldıklarında tekrarlayabilir
• Trombofili ayrıca hamile kadınlarda yüksek tansiyona (preeklampsi) neden olabilir.
• Bununla birlikte, Faktör V Leiden mutasyonu olan çoğu kadının hamilelik sırasında komplikasyon geliştirmediğine dikkat etmek önemlidir.
   

Faktör V Leiden Trombofili teşhisi için aşağıdaki prosedürler kullanılabilir:

• Bireyin tıbbi (ve aile) geçmişinin eksiksiz değerlendirilmesi ve kapsamlı bir fizik muayene
• Öykü alma sırasında doktor aşağıdakileri bilmek isteyebilir:
• Semptomların ne zaman başladığı ve kötüleşip kötüleşmediği
• Oral doğum kontrol hapı, bitkisel ilaçlar, kan basıncı kontrolü için kullanılan ilaçlar vb. Gibi reçeteli ve reçetesiz satılan ilaçların listesi.
• Kişisel ve ailede kanama eğilimleri, trombotik eğilimler, düşükler, gebelik komplikasyonları, ameliyatlar ve seyahat öyküsü (gerekirse)            
• Kan hastalıkları ile baş etmede uzman oldukları için hematolog konsültasyonu genellikle gereklidir.
• Kişi aşağıdakilere sahipse, doktor Faktör V Leiden Trombofili vakasından şüphelenebilir:
• Damarların trombozu
• Gebelik kaybı
• Durumun aile öyküsü 
• FVL Trombofili varlığının doğrulanması kan testleri ile yapılabilir.
• Önce tarama testleri yapılır. İçerirler:
• Tam kan sayımı
• Periferik kan (smear)
• Protrombin zamanı
• Aktive parsiyel tromboplastin zamanı
• FVL Trombofili şüphesi hala yüksekse, daha sonra doğrulama testleri yapılır. İçerirler:
• Aktif protein C direnç testi (veya tahlil)
• Faktör V Leiden mutasyon genetik testi: Bu, bu durum için en spesifik testtir. Ayrıca, mutasyonun bir veya iki kopyasının miras alınıp alınmadığını da belirleyecektir.          
• İlgili organların trombozunu doğrulamak veya ortadan kaldırmak için başka teşhis testleri yapılır. DVT için Doppler taraması, VQ taraması veya pulmoner emboli için BT anjiyografisi vb. İçerebilir.
• Birçok klinik durumun benzer belirti ve semptomları olabilir. Sağlık uzmanınız, kesin bir tanıya varmak için diğer klinik durumları dışlamak için ek testler yapabilir.

Faktör V Leiden Mutasyonu ve PT 20210 Mutasyon Testlerini gerçekleştirmek için Klinik Endikasyonlar nelerdir?

• 50 yaşın altındaki bir kişide tromboz (bir kan damarında kan pıhtısı) veya karaciğer, böbrek, beyin, bağırsaklar veya göz damarları gibi vücudun alışılmadık bir bölümünde trombüs (kan pıhtısı). Tromboz, derin venöz tromboz (DVT) veya venöz tromboembolizm (VTE) olarak ortaya çıkan, pıhtının bir kısmının parçalandığı ve bir kan damarındaki kan akışı yoluyla vücudun diğer kısımlarına gittiği bir kan pıhtısıdır.
• Tekrarlayan DVT veya VTE bölümleri
• Aile öyküsü, özellikle yakın bir akrabada artmış trombüs oluşumu
• Özellikle ikinci veya üçüncü trimesterde açıklanamayan kayıp veya hamilelik
• Doğum kontrol haplarının kullanımı, hormon replasman tedavisi veya hamilelik ile ilgili olarak ilk kez ortaya çıkan bir VTE

Faktör V Leiden Trombofilinin Olası Komplikasyonları Nelerdir?

• Hamilelikte oluşabilecek komplikasyonlar: Düşükler
• Preeklampsi: Hamilelikte yüksek tansiyon
• Azalmış fetal büyüme
• Doğum tarihinden önce plasental zarların uterus duvarından erken ayrılması (plasenta dekolmanı)
• Derin ven trombozu
• Pulmoner embolizm (PE): Bir kan pıhtısı DVT'den kurtulabilir ve kan dolaşımını bozarak akciğerlere gidebilir. Bu yaşamı tehdit eden bir tıbbi durum haline gelebilir veya hatta ölüme neden olabilir

Factor V Leiden Thrombophilia'nın tedavi seçenekleri şunları içerir :

• Anormal kan pıhtı oluşumlarına neden olabilecek çökeltileri (tetikleyicileri) durdurmak veya bunlardan kaçınmak
• Kan sulandırıcı ilaçlar genellikle aktif anormal kan pıhtısı oluşumu olan bireyleri tedavi etmek için uygulanır. 
• Bir kişi antikoagülan ilaç kullanırken, periyodik kan testleri de dahil olmak üzere sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından yan etkiler (kanama) açısından izlenmelidir.
• Faktör V Leiden mutasyonu olan kişilere Kan sulandırıcılar, anormal kan pıhtıları oluşturmuyorlarsa (yani semptomları yoksa), genellikle reçete edilmez. Bununla birlikte, elektif majör cerrahi, uzun süreli immobilizasyon gibi durumlarda ve diğer durumlarda profilaktik olarak kan sulandırıcı reçete edilebilir  
• Hamilelik sırasında, Factor V Leiden'lı kadınların çoğu sorunsuz normal gebeliklere sahiptir. Bununla birlikte, bu bireyler kan pıhtıları geliştirme riski daha yüksektir. Bu nedenle, bu tür bireyler hamilelik dönemi boyunca sağlık uzmanları tarafından yakından izlenmelidir.

Factor V Leiden Trombofili Nasıl Önlenebilir?
Factor V Leiden Trombophilia'nın önleyici tedbirleri şunları içerir:

• Geçmişte anormal pıhtı oluşumu geliştiren bireyler, risk faktörlerine sahiplerse ve Faktör V Leiden mutasyonundan şüpheleniyorlarsa doğrulama testine tabi tutulmalıdır.
• Faktör V Leiden mutasyonu teşhisi konan kişiler, aşağıdaki gibi basit önlemleri uygulayarak trombofiliyi bir dereceye kadar önleyebilirler:
• Uzun süre ayakta durmaktan veya aynı pozisyonda oturmaktan kaçınarak
• Uçak veya araba ile uzun mesafelerde seyahat ederken, kişinin bacaklarını hareket ettirmesi veya yürüyüş (koridor boşluğunda) kanın vücudun alt kısmından kalbe doğru hareket etmesine yardımcı olarak kanın durmasını önler.
• Vücut ağırlığını azaltmak, bacak damarlarındaki baskıyı azaltmaya yardımcı olarak pıhtı oluşumu risklerini en aza indirir.
• Sigara bırakılmalı 
• FVL mutasyonu olan kadınlar, oral kontraseptif haplardan veya östrojen içeren ilaçlardan kaçınabilir. Ayrıca hamilelikle ilişkili komplikasyonları nasıl azaltacakları konusunda kendilerini eğitmek için gebe kalmadan önce sağlık uzmanlarına danışmalıdırlar.

Faktör V Leiden Trombofilisinin Prognozu Nedir? (Sonuçlar / Çözümler)

• Hızlı tanı ve uygun tedavi ile, Faktör V Leiden (FVL) Trombofilinin genel prognozu tipik olarak iyidir. Durumun riski, uygun önleyici stratejilerle de azaltılabilir.
• Bir gen mutasyonuna sahip bireyler, iki gen mutasyonu olan bireylere göre daha iyi prognoza ve daha az trombotik atağa sahiptir.
• Tek gen mutasyonu olan bireylerin yaşam beklentisinde herhangi bir azalma olmaz.

Kaynaklar:

https://www.dovemed.com/diseases-conditions/factor-v-leiden-thrombophili.

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17896-factor-v-leiden

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.cir.0000068167.08920.f1

http://labtestsonline.org/understanding/analytes/factor-v-and-pt20210

http://www.patient.co.uk/doctor/Leiden-Mutation-(Factor-V)-Causing-Thrombophilia.htm