Cornelia de Lange Sendromu (CdLS) Genetiği

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ

ADYü Tıp Fak. Dekan V.

Tıbbi Genetik ABD Bşk.

10-04-2025

Cornelia de Lange Sendromu (CdLS) Klinik özellikler.

Cornelia de Lange sendromu, vücudun birçok bölümünü etkileyen bir gelişimsel bozukluktur. Bu bozukluğun özellikleri, etkilenen bireyler arasında büyük ölçüde değişir ve nispeten hafiften şiddetliye kadar değişir.

Cornelia de Lange sendromu (CdLS), hafiften şiddetliye kadar bir bulgu yelpazesini kapsar. Şiddetli (klasik) CdLS, belirgin yüz özellikleri, büyüme kısıtlaması (doğum öncesi başlangıç; yaşam boyunca <5. yüzdelik), hipertrikoz ve hafif falanks anormalliklerinden oligodaktiliye (eksik parmaklar) kadar değişen üst ekstremite redüksiyon kusurları ile karakterizedir. Kraniyofasiyal özellikler arasında sinofriz, oldukça kemerli ve/veya kalın kaşlar, uzun kirpikler, antevert burun deliklerine sahip kısa burun köprüsü, küçük, geniş aralıklı dişler ve mikrosefali bulunur. Daha hafif fenotipe sahip bireylerde daha az şiddetli büyüme, bilişsel ve uzuv tutulumu vardır, ancak genellikle CdLS ile tutarlı yüz özellikleri vardır. CdLS spektrumunda IQ 30'un altından 102'ye kadar değişir (ortalama: 53). Birçok birey otistik ve kendine zarar verme eğilimleri gösterir. Diğer sık ​​görülen bulgular arasında kardiyak septum defektleri, gastrointestinal disfonksiyon, işitme kaybı, miyopi ve kriptorşidizm veya hipoplastik genital organlar bulunur.

Cornelia de Lange sendromu, doğum öncesi ve sonrasında yavaş büyüme ile karakterizedir ve bu da kısa boyla sonuçlanır; genellikle orta ila şiddetli düzeyde zihinsel engellilik; ve kollar, eller ve parmaklardaki kemiklerde anormallikler . Cornelia de Lange sendromu olan çoğu kişide ayrıca, genellikle ortada birleşen kemerli kaşlar ( synophrys ), uzun kirpikler , düşük kulaklar, küçük ve geniş aralıklı dişler ve küçük ve yukarı doğru kalkık bir burun gibi belirgin yüz özellikleri bulunur. Etkilenen birçok bireyde ayrıca iletişimi ve sosyal etkileşimi etkileyen bir gelişimsel durum olan otizm spektrum bozukluğuna benzer özellikler bulunur .

Cornelia de Lange sendromunun ek belirtileri ve semptomları arasında aşırı vücut kılı (hipertrikoz), alışılmadık derecede küçük bir kafa ( mikrosefali ), işitme kaybı ve sindirim sistemi sorunları yer alabilir. Bu rahatsızlığa sahip bazı kişiler damak yarığı adı verilen ağız çatısında bir açıklıkla doğarlar . Bu rahatsızlığa sahip kişilerde nöbetler, kalp kusurları ve göz sorunları da bildirilmiştir.

Sıklık    
Kesin görülme sıklığı bilinmemekle birlikte, Cornelia de Lange sendromu muhtemelen 10.000 ila 30.000 yenidoğandan 1'ini etkiler. Hafif veya nadir özelliklere sahip etkilenen bireylerde Cornelia de Lange sendromu olduğu asla fark edilmeyebileceğinden, durum muhtemelen yeterince teşhis edilememektedir.

Nedenler    
Cornelia de Lange sendromu, çeşitli genlerden birindeki varyantlardan (mutasyonlar olarak da adlandırılır) kaynaklanabilir. NIPBL genindeki varyantlar, bu rahatsızlığa sahip tüm insanların yarısından fazlasında tanımlanmıştır. Diğer genlerdeki varyantlar, şunlar dahil SMC1A , HDAC8 , RAD21 , SMC3 ve diğerleri ise çok daha az yaygındır.

Cornelia de Lange sendromunda yer alan genlerin çoğundan üretilen proteinler, doğumdan önce gelişimi yönlendirmede önemli bir rolü olan bir protein grubu olan kohezin kompleksinin yapısına veya işlevine katkıda bulunur. Hücreler içinde kohezin kompleksi, kromozomların yapısını ve organizasyonunu düzenlemeye, hücrelerin genetik bilgilerini stabilize etmeye ve hasarlı DNA'yı onarmaya yardımcı olur. Kohezin kompleksi ayrıca yüzün, uzuvların ve vücudun diğer bölümlerinin gelişimini yönlendiren belirli genlerin aktivitesini düzenler. Cornelia de Lange sendromunun nadir vakalarında yer alan diğer genler de gen aktivitesini kontrol eder ve gelişim sırasında muhtemelen önemlidir.

NIPBL , SMC1A , HDAC8 , RAD21 ve SMC3 genlerindeki varyantlar, erken gelişimin kritik aşamalarında gen düzenlemesini bozan kohezin kompleksinin işlevini bozarak Cornelia de Lange sendromuna neden olur. Diğer genlerdeki varyantların da gelişim için önemli olan genlerin düzenlenmesini bozduğu düşünülmektedir.

Cornelia de Lange sendromunun özellikleri büyük ölçüde değişir ve bozukluğun şiddeti aynı gen varyantına sahip bireylerde bile farklılık gösterebilir. Araştırmacılar, her bireydeki belirli belirti ve semptomları belirlemede ek genetik veya çevresel faktörlerin önemli olabileceğinden şüpheleniyorlar. Genel olarak, SMC1A , RAD21 ve SMC3 gen varyantları, NIPBL gen varyantlarından daha hafif belirti ve semptomlara neden olur . HDAC8 genindeki varyantlar , bebeklikte baştaki "yumuşak noktanın" (ön fontanel) geç kapanması, geniş aralıklı gözler ve diş anormallikleri dahil olmak üzere biraz farklı bir özellik kümesine neden olur. NIPBL gen varyantlarına sahip etkilenen bireyler gibi , HDAC8 gen varyantlarına sahip olanlar da önemli zihinsel engelliliğe sahip olabilir.

Vakaların yaklaşık %15'inde Cornelia de Lange sendromunun nedeni bilinmemektedir. Araştırmacılar, bu duruma neden olabilecek bilinen genlerdeki ek değişikliklerin yanı sıra diğer genlerdeki varyantları da araştırmaktadır.

Miras    
Cornelia de Lange sendromu NIPBL , RAD21 veya SMC3 genindeki varyantlardan kaynaklandığında , durumun otozomal dominant kalıtım örüntüsüne sahip olduğu düşünülür. Otozomal dominant kalıtım, her hücrede değişmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Vakaların çoğu yeni gen varyantlarından kaynaklanır ve ailelerinde bu hastalığın öyküsü olmayan kişilerde görülür.

Cornelia de Lange sendromu HDAC8 veya SMC1A genindeki varyantlardan kaynaklandığında , durum X'e bağlı dominant bir kalıtım örüntüsüne sahiptir. Bozukluğa neden olan değişmiş gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda yer alıyorsa, durum X'e bağlı olarak kabul edilir . X'e bağlı Cornelia de Lange sendromu üzerine yapılan çalışmalar, her hücrede değişmiş genin bir kopyasının duruma neden olmak için yeterli olabileceğini göstermektedir. İki X kromozomu olan etkilenen kadınlar, yalnızca bir X kromozomu olan etkilenen erkeklerden daha hafif belirti ve semptomlara sahip olabilir. X'e bağlı vakaların çoğu, HDAC8 veya SMC1A genindeki yeni varyantlardan kaynaklanır ve ailelerinde bu hastalığın öyküsü olmayan kişilerde görülür.

Belirtilerin tedavisi:
Gastroözofageal reflünün agresif yönetimi ve potansiyel gastrointestinal malrotasyonun değerlendirilmesi; reflü şiddetliyse fundoplikasyonun dikkate alınması. Gerektiğinde beslenme ihtiyaçlarını karşılamak için ek formüller ve/veya gastrostomi tüpü yerleştirilmesi. Psikomotor gelişimi ve iletişim becerilerini optimize etmek için fiziksel, mesleki ve konuşma terapisi. Epilepsi, görme sorunları, nazolakrimal kanal tıkanıklığı, işitme kaybı, yarık damak, diş oluşumu ve/veya pozisyon anomalileri, kalp defektleri, kriptorşidizm/hipospadias, bikornuat uterus, vezikoüreteral reflü, anemi ve/veya trombositopeni ve immün yetmezlik için standart tedavi. Ameliyat düşünülüyorsa, malign hipertermi önlemleri ve anestezi sırasında hava yolunun dikkatli bir şekilde izlenmesiyle trombositopeni ve kalp hastalığı için ameliyat öncesi değerlendirme önerilir.

Genetik danışmanlık.
NIPBL, RAD21, SMC3- ve BRD4 - otozomal dominant şekilde kalıtılır ; HDAC8 -CdLS ve SMC1A -CdLS ise X'e bağlı şekilde kalıtılır . Etkilenen bireylerin çoğunda NIPBL'de de novo heterozigot patojenik varyant bulunur . Otozomal dominant CdLS'li bireylerin %1'den azının etkilenen bir ebeveyni vardır. Ebeveynler klinik olarak etkilenmediğinde, germ hattı mozaikliği olasılığı nedeniyle CdLS'li bir probandın kardeşleri için risk %1,5 olarak tahmin edilmektedir . X'e bağlı CdLS'li bir erkek probandın kardeşleri için risk, probandın annesinin durumuna bağlıdır; X'e bağlı CdLS'li bir dişi probandın kardeşleri için risk, probandın annesinin ve babasının durumuna bağlıdır. Patojenik varyantın tespit edildiği ailelerde, artmış riskli gebelikler için doğum öncesi test ve implantasyon öncesi genetik test yapılması mümkündür.

Tanının konulması

CdLS tanısı, yukarıdaki klinik özelliklere sahip bir probandda ve/veya NIPBL , RAD21 , SMC3 veya BRD4'te heterozigot patojenik (veya muhtemel patojenik ) bir varyantın veya HDAC8 veya SMC1A'da hemizigot patojenik (veya muhtemel patojenik) bir varyantın moleküler genetik testte tanımlanmasıyla konur. .

Not:ACMG/AMP varyant yorumlama kılavuzlarına göre, "patojenik varyantlar" ve " olası patojenik varyantlar" terimleri klinik bir ortamda eş anlamlıdır; bu, her ikisinin de tanısal olarak kabul edildiği ve her ikisinin de klinik karar almada kullanılabileceği anlamına gelir. Bu bölümdeki "patojenik varyantlar" ifadesinin, olası patojenik varyantları içerdiği anlaşılmalıdır.Belirsiz öneme sahip varyant(lar)ın tanımlanması, tanıyı doğrulamak veya dışlamak için kullanılamaz.

Moleküler genetik test yaklaşımları, fenotipe bağlı olarak gen hedefli test (seri tek gen testi veya çok gen paneli ) ve kapsamlı genomik test ( ekzom dizilimi , ekzom dizisi , genom dizilimi ) kombinasyonunu içerebilir . Gen hedefli test, klinisyenin hangi genin (genlerin) muhtemelen dahil olduğunu belirlemesini gerektirirken, genomik test bunu gerektirmez. Cornelia de Lange sendromunun fenotipi geniş olabileceğinden, Cornelia de Lange sendromu tanısı düşünülmeyen kişilerin ise genomik test kullanılarak teşhis edilmesi daha olasıdır.

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1104/#cdls.
• https://medlineplus.gov/genetics/condition/cornelia-de-lange-syndrome/#references
• Boyle MI, Jespersgaard C, Brondum-Nielsen K, Bisgaard AM, Tumer Z. Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet. 2015 Jul;88(1):1-12. doi: 10.1111/cge.12499. Epub 2014 Oct 28. Citation on PubMed
• Deardorff MA, Bando M, Nakato R, Watrin E, Itoh T, Minamino M, Saitoh K, Komata M, Katou Y, Clark D, Cole KE, De Baere E, Decroos C, Di Donato N, Ernst S, Francey LJ, Gyftodimou Y, Hirashima K, Hullings M, Ishikawa Y, Jaulin C, Kaur M, Kiyono T, Lombardi PM, Magnaghi-Jaulin L, Mortier GR, Nozaki N, Petersen MB, Seimiya H, Siu VM, Suzuki Y, Takagaki K, Wilde JJ, Willems PJ, Prigent C, Gillessen-Kaesbach G, Christianson DW, Kaiser FJ, Jackson LG, Hirota T, Krantz ID, Shirahige K. HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle. Nature. 2012 Sep 13;489(7415):313-7. doi: 10.1038/nature11316. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Deardorff MA, Noon SE, Krantz ID. Cornelia de Lange Syndrome. 2005 Sep 16 [updated 2020 Oct 15]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1104/ Citation on PubMed
• Deardorff MA, Wilde JJ, Albrecht M, Dickinson E, Tennstedt S, Braunholz D, Monnich M, Yan Y, Xu W, Gil-Rodriguez MC, Clark D, Hakonarson H, Halbach S, Michelis LD, Rampuria A, Rossier E, Spranger S, Van Maldergem L, Lynch SA, Gillessen-Kaesbach G, Ludecke HJ, Ramsay RG, McKay MJ, Krantz ID, Xu H, Horsfield JA, Kaiser FJ. RAD21 mutations cause a human cohesinopathy. Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):1014-27. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.04.019. Epub 2012 May 24. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Kaiser FJ, Ansari M, Braunholz D, Concepcion Gil-Rodriguez M, Decroos C, Wilde JJ, Fincher CT, Kaur M, Bando M, Amor DJ, Atwal PS, Bahlo M, Bowman CM, Bradley JJ, Brunner HG, Clark D, Del Campo M, Di Donato N, Diakumis P, Dubbs H, Dyment DA, Eckhold J, Ernst S, Ferreira JC, Francey LJ, Gehlken U, Guillen-Navarro E, Gyftodimou Y, Hall BD, Hennekam R, Hudgins L, Hullings M, Hunter JM, Yntema H, Innes AM, Kline AD, Krumina Z, Lee H, Leppig K, Lynch SA, Mallozzi MB, Mannini L, McKee S, Mehta SG, Micule I; Care4Rare Canada Consortium; Mohammed S, Moran E, Mortier GR, Moser JA, Noon SE, Nozaki N, Nunes L, Pappas JG, Penney LS, Perez-Aytes A, Petersen MB, Puisac B, Revencu N, Roeder E, Saitta S, Scheuerle AE, Schindeler KL, Siu VM, Stark Z, Strom SP, Thiese H, Vater I, Willems P, Williamson K, Wilson LC; University of Washington Center for Mendelian Genomics; Hakonarson H, Quintero-Rivera F, Wierzba J, Musio A, Gillessen-Kaesbach G, Ramos FJ, Jackson LG, Shirahige K, Pie J, Christianson DW, Krantz ID, Fitzpatrick DR, Deardorff MA. Loss-of-function HDAC8 mutations cause a phenotypic spectrum of Cornelia de Lange syndrome-like features, ocular hypertelorism, large fontanelle and X-linked inheritance. Hum Mol Genet. 2014 Jun 1;23(11):2888-900. doi: 10.1093/hmg/ddu002. Epub 2014 Jan 8. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Kline AD, Moss JF, Selicorni A, Bisgaard AM, Deardorff MA, Gillett PM, Ishman SL, Kerr LM, Levin AV, Mulder PA, Ramos FJ, Wierzba J, Ajmone PF, Axtell D, Blagowidow N, Cereda A, Costantino A, Cormier-Daire V, FitzPatrick D, Grados M, Groves L, Guthrie W, Huisman S, Kaiser FJ, Koekkoek G, Levis M, Mariani M, McCleery JP, Menke LA, Metrena A, O'Connor J, Oliver C, Pie J, Piening S, Potter CJ, Quaglio AL, Redeker E, Richman D, Rigamonti C, Shi A, Tumer Z, Van Balkom IDC, Hennekam RC. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Genet. 2018 Oct;19(10):649-666. doi: 10.1038/s41576-018-0031-0. Citation on PubMed
• Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D, Jukofsky L, Wasserman N, Bottani A, Morris CA, Nowaczyk MJ, Toriello H, Bamshad MJ, Carey JC, Rappaport E, Kawauchi S, Lander AD, Calof AL, Li HH, Devoto M, Jackson LG. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat Genet. 2004 Jun;36(6):631-5. doi: 10.1038/ng1364. Epub 2004 May 16. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Mannini L, Cucco F, Quarantotti V, Krantz ID, Musio A. Mutation spectrum and genotype-phenotype correlation in Cornelia de Lange syndrome. Hum Mutat. 2013 Dec;34(12):1589-96. doi: 10.1002/humu.22430. Epub 2013 Sep 16. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
• Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, Vezzoni P, Larizza L. X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 mutations. Nat Genet. 2006 May;38(5):528-30. doi: 10.1038/ng1779. Epub 2006 Apr 9. Citation on PubMed
• Olley G, Ansari M, Bengani H, Grimes GR, Rhodes J, von Kriegsheim A, Blatnik A, Stewart FJ, Wakeling E, Carroll N, Ross A, Park SM; Deciphering Developmental Disorders Study; Bickmore WA, Pradeepa MM, FitzPatrick DR. BRD4 interacts with NIPBL and BRD4 is mutated in a Cornelia de Lange-like syndrome. Nat Genet. 2018 Mar;50(3):329-332. doi: 10.1038/s41588-018-0042-y. Epub 2018 Jan 29. Erratum In: Nat Genet. 2018 May;50(5):767. doi: 10.1038/s41588-018-0069-0. Nat Genet. 2019 Jul;51(7):1192. doi: 10.1038/s41588-019-0448-1. Citation on PubMed
• Parenti I, Gervasini C, Pozojevic J, Graul-Neumann L, Azzollini J, Braunholz D, Watrin E, Wendt KS, Cereda A, Cittaro D, Gillessen-Kaesbach G, Lazarevic D, Mariani M, Russo S, Werner R, Krawitz P, Larizza L, Selicorni A, Kaiser FJ. Broadening of cohesinopathies: exome sequencing identifies mutations in ANKRD11 in two patients with Cornelia de Lange-overlapping phenotype. Clin Genet. 2016 Jan;89(1):74-81. doi: 10.1111/cge.12564. Epub 2015 Feb 25. Citation on PubMed
• Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ, Strachan T. NIPBL, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome. Nat Genet. 2004 Jun;36(6):636-41. doi: 10.1038/ng1363. Epub 2004 May 16. Citation on PubMed
• Yuan B, Pehlivan D, Karaca E, Patel N, Charng WL, Gambin T, Gonzaga-Jauregui C, Sutton VR, Yesil G, Bozdogan ST, Tos T, Koparir A, Koparir E, Beck CR, Gu S, Aslan H, Yuregir OO, Al Rubeaan K, Alnaqeb D, Alshammari MJ, Bayram Y, Atik MM, Aydin H, Geckinli BB, Seven M, Ulucan H, Fenercioglu E, Ozen M, Jhangiani S, Muzny DM, Boerwinkle E, Tuysuz B, Alkuraya FS, Gibbs RA, Lupski JR. Global transcriptional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phenotypes. J Clin Invest. 2015 Feb;125(2):636-51. doi: 10.1172/JCI77435. Epub 2015 Jan 9. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central